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首选二代TKI作为一线用药的时代已来临!

来源:昕生活慢粒家 2023-09-22 17:37:16

近年来,发表在医学国际期刊《Blood advances》上的一篇文章,引起了国内外医学工作者的广泛重视,文章标题为《二代TKI应始终用于慢性粒细胞白血病的一线治疗》。作者为美国安德森癌症中心白血病科的Jorge E. Cortes博士。 

Jorge E. Cortes博士认为:伊马替尼的使用代表了慢性粒细胞白血病(CML)治疗的里程碑,一线伊马替尼治疗慢性期CML的长期结果证明了伊马替尼的临床优势,但是,随着医学的不断发展,我们越来越期望获得更好的效果。临床试验证实,与伊马替尼相比,二代TKI可使患者有更为明显的临床获益。9DJ帝国网站管理系统

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例如:9DJ帝国网站管理系统

[1] 5年总生存率(OS)更高: 93.7%(尼洛替尼300mg,2次/日) vs 96.2%(尼洛替尼400mg,2次/日) vs 91.7%(伊马替尼400mg,1次/日)。
(OS,即临床试验结束时存活患者的比率)
 
[2] 5年无进展生存率PFS)更高:92.2%(尼洛替尼300mg,2次/日) vs 95.8%(尼洛替尼400mg,2次/日) vs 91.0%(伊马替尼400mg,1次/日)
PFS,即临床试验结束时没有发生疾病进展或死亡的患者比率)
 
[3] 5年无事件生存率(EFS)更高:95%(尼洛替尼)vs 92.6%(伊马替尼)

(EFS,即临床试验结束时没有发生任何事件,包括死亡、疾病进展、改换化疗方案、改为化疗、加用其他治疗、发生致死性或不能耐受的副作用等种种事件)9DJ帝国网站管理系统

 
[4] 早期反应获得率(EMR)更高:85%-90%(二代TKI) vs 65%(伊马替尼)。
(EMR,即初始治疗3个月时BCR-ABLIS<10%,6个月BCR-ABLIS<1%的患者比率)
 
[5] MR4.5累积率更高:52%-54%(尼洛替尼)vs 42%(达沙替尼)vs 31%-33%(伊马替尼)。
(MR4.5,深度分子学反应,即BCR-ABLIS<0.0032%)
 
[6] 停药后复发率更低。

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但是,尽管二代在疗效上显示了比一代更好的优势,但目前伊马替尼仍然是使用最多的TKI,主要原因有两方面:9DJ帝国网站管理系统

一是二代TKI特有的毒副作用影响了其作为一线用药,比如:达沙替尼和尼洛替尼都会导致动脉闭塞;达沙替尼会导致胸腔积液;尼洛替尼导致高血糖等。但同时Jorge E. Cortes博士认为通过适当的患者疾病管理和合并症管理,绝大多数患者可以安全使用二代TKI,以寻求最佳结果。9DJ帝国网站管理系统

二是因为伊马替尼问世20多年,是使用最广泛也是最经济便宜的TKI,二代TKI的高价格也制约了它们的使用。9DJ帝国网站管理系统

最后Jorge E. Cortes博士认为,随着二代TKI在疗效上优势和对患者的获益被更多的认识和体现,以及价格的普遍被接受,最终将会替代一代成为CML患者的首选用药。9DJ帝国网站管理系统

对于Jorge E. Cortes博士的观点,马军教授点评:9DJ帝国网站管理系统

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目前,慢性粒细胞白血病(CML)的治疗选择非常多,相对也较为成熟。过去,我国虽然有一代TKI和二代TKI(伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼),有原研药和仿制药,但缺少自主研发的创新型药物。现在氟马替尼的出现打破了这一现状。氟马替尼是我国制药企业在伊马替尼结构的基础上进行创新,重新合成了新一代TKI,也是中国自主创新的第一个TKI。9DJ帝国网站管理系统

就疗效而言,氟马替尼中国III期临床研究(FESTnd)数据显示,氟马替尼具有更好的疗效,可产生更深、更快的细胞遗传学和分子学反应。在药物安全性方面则显示了良好的安全性耐受性。避免了过去二代TKI达沙替尼的肺动脉高压,胸水等,尼洛替尼导致的心血管和代谢异常等问题,以及一代TKI伊马替尼水肿,皮疹、骨痛等。9DJ帝国网站管理系统

那么在中国,首选二代TKI作为CML一线用药的时代是否已来临了呢?9DJ帝国网站管理系统

流行病学调查显示,中国CML的年发病率为0.39/10万~0.55/10万,目前中国约有15万CML患者。TKI治疗可使患者获得与正常人一样的预期寿命。选择一代还是二代TKI作为一线治疗药物,受多种因素影响,药物的疗效、安全性、价格等因素都是需要综合考虑的。9DJ帝国网站管理系统

首先,不可否认,费用是患者选择TKI治疗的最主要的影响因素。目前,由于国家4+7带量采购政策的施行,伊马替尼治疗费用最低,成为全国约70%患者的首选用药。其他TKI大多开展买赠政策并且陆续进入医保目录,这也相应降低了使用成本。9DJ帝国网站管理系统

其次,医生需要权衡疗效和安全性,二代TKI可以更大可能地让更多患者达到最佳终点,即实现让更多的患者获得更深,更快的分子学反应,更低的进展风险以及更大的停药可能性,从患者疾病获益的角度来说,二代药比一代药具有明显的优势。9DJ帝国网站管理系统

慢粒是个“慢性”肿瘤,大部分患者需要长期或者终身服药,药物安全性和耐受性问题也是需要重点关注的。9DJ帝国网站管理系统

我们在临床中发现,很大一部分患者换药都是因为药物的不良反应,药物耐受性差,二代TKI达沙替尼和尼洛替尼在中国上市也有6、7年了,达沙替尼产生的肺动脉高压,胸水等,尼洛替尼导致的心血管和代谢异常等问题,也严重阻碍了患者选择其成为一线用药,伊马替尼虽然没有这些二代特有不良反应,但是伊马替尼的不良反应,例如水肿,皮疹、骨痛等,也严重影响部分患者生活质量,而且伊马替尼有15%-20%的治疗失败率。9DJ帝国网站管理系统

目前,在药物选择上,我们会建议一些中高危的患者、年轻有生育需求、有强烈停药意愿,其他基础疾病少的患者首选二代TKI。在这一点上中国和世界其它一些国家大体相同。9DJ帝国网站管理系统

但非常值得高兴的是,不同于国外的情况,中国目前有了自主研发的二代+TKI——氟马替尼已经上市,这也是我国独有的已上市的最新TKI,在疗效和安全性上都进行了优化。氟马替尼中国III期临床研究(FESTnd)发现,相比伊马替尼,氟马替尼的疗效更好,可产生更深、更快的细胞遗传学和分子学反应,并且安全可耐受。9DJ帝国网站管理系统

比如,氟马替尼组患者在治疗12个月时的主要分子学缓解(MMR)率显著高于伊马替尼组(52.6% vs 39.6%)。9DJ帝国网站管理系统

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3个月时,氟马替尼组患者的早期分子学缓解(EMR)率和完全细胞遗传学反应(CCyR)率均显著高于伊马替尼组(82.1% vs 53.3%;85.0% vs 61.3%)。9DJ帝国网站管理系统

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氟马替尼组中更多的患者在12个月时达到了MR4 (23.0% vs 11.7%)。9DJ帝国网站管理系统

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氟马替尼和伊马替尼的治疗相关的药物相关不良事件主要为1~2级,因副作用导致停药的比例相当,两者安全性大致相同。但氟马替尼治疗明显降低了水肿、四肢疼痛、皮疹、中性粒细胞减少、贫血、低磷血症等发生率,且没有其他二代TKI特有的不良反应。可以说,氟马替尼疗效和安全性双优。9DJ帝国网站管理系统

该研究结果也被世界接受,发表在了肿瘤领域国际顶尖临床医学期刊——《Clinical Cancer Research》上。9DJ帝国网站管理系统

2020年版的《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南》已经将氟马替尼推荐用于新诊断CML慢性期患者一线治疗。2021年,氟马替尼纳入医保后,相信其会成为更多患者的一线选择,造福我国更多的CML患者。9DJ帝国网站管理系统

总体来说,在中国,无论是医生还是患者,对于二代TKI的认识上都是任重而道远的。由于每个患者对不同TKI的反应不同,具体选择哪类TKI,还要根据患者的疾病诊疗情况具体判断。但是,永远都要用“最好的”TKI作为一线用药,争取CML治疗的最佳时机,是攻克CML永恒的主题。中国正在加快医疗改革,让更多的患者能够用上新药、好药,我认为,首选二代TKI作为CML一线用药的时代已来临。9DJ帝国网站管理系统

 
 

参考资料:9DJ帝国网站管理系统

[1]Zhang, L., et al. Flumatinib versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia: A Phase 3, Randomized, Open-label, Multi-center FESTnd Study[J]. Clinical Cancer Research, 2020, clincanres.1600.2020 10.1158/1078-0432.Ccr-20-16009DJ帝国网站管理系统

[2]中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2020版)9DJ帝国网站管理系统

[3]Jorge E , Cortes. A second-generation TKI should always be used as initial therapy for CML.[J]. Blood advances, 2018.9DJ帝国网站管理系统

[4]Li Z, Meng L, Zhang Y, et al. Presented at: 2019 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; May 31-June 4, 2019; Chicago, IL. Abstract 7004.9DJ帝国网站管理系统